10月6日，陆军军医大学西南医院/金凤实验室卞修武教授、王斌教授团队联合北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授、中国医科大学王振宁教授团队在国际顶级肿瘤学期刊《Cancer Cell》在线发表题为“Chromatin accessibility trajectories reveal precancerous epigenetic priming and an acid-driven immunotherapy-resistant gastric cancer subtype”的研究论文。研究共纳入来自439例患者的、完整涵盖胃癌及各阶段癌前病变的650份胃黏膜组织标本，系统绘制迄今为止规模最大的人类胃癌发生发展的染色质可及性全景图谱，解析胃黏膜癌变的表观演进轨迹，提出“癌前病变存在表观预备”的新观点，建立“胃癌金凤分型”指导精准免疫治疗，揭示免疫耐药亚型的核心调控枢纽，研发临床干预新策略。

      ▲核心发现一：解析胃癌发生发展的表观演化规律，提出“癌前病变表观预备”新观点

      研究团队发现，染色质重塑在肠型胃癌的整个发生过程中存在，具有贯穿癌变全程的表观遗传演化轨迹，且肠上皮化生已具有与肠型胃癌高度相似的染色质可及性特征。将肿瘤发生过程中动态变化的可及性元件无监督聚类，共得到10个动态峰簇，其中在肠化生阶段占比近半的C9峰簇在肿瘤中同样保持开放，是造成肠化与肿瘤表观特征近似的重要原因。

      整合单细胞与多组学数据发现，肠化组织中47%的C9峰簇区域处于 “表观预激活状态”：这些调控Hippo、ERK、Notch、Wnt等多条肿瘤起始相关信号通路的染色质区域，在肠化生阶段已充分开放，但其下游致癌通路基因的转录则在胃癌阶段才由ATF3等转录因子驱动激活，呈现显著的转录滞后效应。在自发胃癌小鼠模型中，干扰ATF3可显著防止肿瘤发生比例；临床样本检测也显示，不完全型肠化生（癌变风险更高）比完全型肠化生具有更强的“表观预激活状态”，提示该状态与胃癌易感性密切相关。

      ▲核心发现二：创建胃癌表观基因组分型，即“胃癌金凤分型”，高效预测新辅助免疫治疗疗效

      基于439例进展期胃癌组织的染色质可及性数据，研究团队通过两种聚类方法，将进展期胃癌划分为三种稳定的表观基因组亚型：增殖亚型（P）、拟胃亚型（PG）、间质炎症亚型（MI）。临床预后方面，内部队列与TCGA、ACRG等外部队列结果一致：P亚型患者预后最佳，PG与MI亚型患者生存期更短。该表观分型虽与胃癌现有的分子分型存在部分重叠，但PG亚型尚未被既往分子分型识别，因此发现PG亚型是一种由表观驱动的独特胃癌亚型。

      在临床免疫治疗方面，团队开展的胃癌新辅助免疫治疗Ⅱ期临床试验数据显示，超过70%的增殖亚型、50%的间质炎症亚型可达到主要病理缓解，而拟胃亚型仅约25%。国内及国外多个胃癌外部验证队列同样证实，PG亚型对免疫治疗存在原发抵抗。此外，排除MSI-H和EBV+等免疫治疗优势人群后，该表观分型的预测价值依然稳定。这些数据提示，表观基因组分型独立于现有免疫治疗标志物，可以作为重要补充，更加全面地筛选潜在获益人群。

      ▲核心发现三：发现肿瘤主动泌酸驱动的免疫耐药现象，提出伏诺拉生增敏胃癌免疫治疗的新策略

      对于免疫耐药PG亚型，研究发现该亚型利用独特的染色质重塑状态，劫持胃谱系基因程序，促使肿瘤细胞高表达质子泵ATP4A/ATP4B，通过向微环境释放释放H⁺，造成酸化肿瘤微环境，损伤CD8⁺T细胞的存活与效应功能，导致免疫治疗耐药。

      在耐药亚型的调控机制方面，转录因子FOSL2在维持胃谱系表型中发挥核心作用；干扰FOSL2可降低ATP4A/ATP4B表达水平、削弱酸分泌表型、恢复CD8⁺T细胞的存活与抗原特异杀伤能力，进而增敏免疫治疗。鉴于FOSL2在正常胃肠道黏膜中广泛表达，直接靶向可能带来严重副反应，团队进一步挖掘增敏方案，发现临床常用的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）伏诺拉生（VPZ）可有效抑制PG亚型肿瘤细胞的泌酸能力，联合免疫治疗可显著提升瘤内CD8⁺T细胞浸润数量，协同抑制耐药肿瘤生长。

      临床试验的事后分析显示，新辅助免疫治疗期间有伏诺拉生用药史的PG亚型胃癌患者，主要病理缓解率可达55.6%，且肿瘤病灶内CD8⁺T细胞浸润更丰富；而无伏诺拉生用药史的患者主要病理缓解率仅14.3%，这为基于伏诺拉生的免疫治疗增敏策略提供了初步临床依据。

      理论价值与临床转化前景

      该研究首次绘制覆盖人类胃癌发生演进多个病理阶段的大规模染色质可及性图谱，提出“癌前病变表观预备”驱动肿瘤发生的新观点，更新了胃癌表观遗传调控理论；建立“胃癌金凤分型”体系，为精准筛选免疫治疗获益人群提供全新依据；基于酸驱动免疫耐药机制及伏诺拉生增敏策略，为逆转免疫治疗耐药提供了临床探索新方案。总体而言，该研究为胃癌发生机制与精准免疫治疗提供了全新的理论支撑与转化路径。