技术创新：设计兼具靶向吞噬与血管重建能力的CAR-M2免疫细胞治疗新策略，创建HAMA-CS水凝胶肾被膜下原位精准递送平台。

受肿瘤免疫治疗启发，团队将嵌合抗原受体技术引入肾纤维化治疗，并针对纤维化生态位抗纤维化与促血管生成的协同需求，设计了双功能CAR-M2载体：包含抗FAP单链可变区（scFv）、CD8铰链及跨膜区、CD137共刺激域、CD3ζ吞噬信号域及IL-4分泌序列。该设计具有三重优势：抗FAP scFv精准靶向并吞噬纤维化特异活化FAP⁺成纤维细胞；CD3ζ增强吞噬效率；IL-4维持M2表型，直接参与肾微血管重建。体外实验证实，CAR-M2显著上调M2标志物（CD163、Arg-1、IL-10），其培养上清可促进人脐静脉内皮细胞管形成，且对FAP⁺人肾成纤维细胞的吞噬效率较对照组提升2倍以上，为体内应用奠定了坚实基础。

为解决细胞在体内存活率低、难以靶向实质器官的问题，团队设计了一种低溶胀、可注射的HAMA-CS水凝胶，通过肾被膜下微创注射，将CAR-M2局部递送至纤维化肾脏。该水凝胶在体内可持续释放CAR-M2达21天，显著提高细胞驻留和治疗效果。

▲ CAR-M2靶向清除FAP+成纤维细胞并调控Cxcr2+内皮细胞逆转肾纤维化的整体研究思路（摘自Cell Reports Medicine）

核心发现一：从临床出发，CKD患者肾组织存在FAP高表达与微血管稀疏，并首次鉴定促纤维化Cxcr2+内皮细胞亚群。

研究团队通过分析临床CKD患者肾活检样本及公共单细胞数据库，发现成纤维细胞活化蛋白FAP在纤维化肾组织成纤维细胞中显著高表达，而在正常肾及心、肝、脾、肺等主要器官中几乎不表达，证实FAP是理想的抗纤维化治疗靶点。同时，CD31染色和micro-CT血管造影显示，纤维化肾脏存在显著的微血管稀疏，UUO小鼠肾皮质毛细血管密度较正常下降超过40%，这种血管减少导致组织缺氧和修复能力丧失，使纤维化进入不可逆阶段。因此，理想的抗纤维化治疗不仅要清除致病细胞，还必须重建血管网络。

为解析抗纤维化治疗的细胞基础，研究团队对Sham、UUO两组小鼠肾脏进行单细胞转录组测序，发现纤维化肾脏中存在一个高表达Cxcr2的内皮细胞亚群，该亚群在正常肾脏中几乎不存在，富集了促纤维化、细胞外基质重塑等基因通路。通过构建Cdh5-CreERT2；Cxcr2-DreERT2；Rosa-LSL-RSR-tdTomato-DTR细胞消融基因小鼠，团队证实特异性清除Cxcr2⁺内皮细胞可减轻肾纤维化约50%并改善肾功能，首次直接证明了该亚群是驱动肾纤维化的关键细胞。通过分析临床CKD患者肾活检样本及公共单细胞数据库，在人类CKD样本中同样验证了Cxcr2⁺内皮细胞的富集及其与纤维化程度的正相关，提示该亚群是纤维化进展的关键驱动者。

核心发现二：CAR-M2通过分泌MMP2激活RXRA，诱导Cxcr2⁺内皮细胞线粒体自噬依赖性凋亡。

进一步的机制研究表明，CAR-M2在靶向FAP⁺成纤维细胞后，显著上调MMP2的分泌。MMP2作用于邻近的Cxcr2⁺内皮细胞，激活转录因子RXRA，进而诱导线粒体自噬和细胞凋亡，从而清除这群促纤维化内皮细胞。在动物模型中，抑制MMP2或RXRA均会削弱CAR-M2的抗纤维化效果，而激活RXRA可部分模拟治疗作用。人类CKD单细胞数据也显示，CXCR2+内皮细胞中RXRA活性显著降低。这些数据完整构建了“CAR-M2 → MMP2 → RXRA →线粒体自噬→ Cxcr2+内皮细胞凋亡”的信号通路，揭示了CAR-M2疗法“去坏留好”的深层分子机制。

治疗优势：抗纤维化+促血管新生，安全性良好。

在UUO模型中，肾被膜下注射CAR-M2水凝胶组的抗纤维化效果显著优于尾静脉注射、肾被膜下细胞溶液注射等对照组：胶原沉积面积减少约70%（p < 0.001），肾皮质毛细血管密度增加近2倍，接近正常水平，同时血肌酐、尿素氮等肾功能指标显著改善。更重要的是，CAR-M2治疗未引起明显的全身炎症反应或多器官免疫损伤，安全性良好。该系列实验首次证明，CAR-M2水凝胶递送系统能够在逆转纤维化的同时实现功能性血管重建。

临床转化前景：iPSC来源的“现货型”CAR-M2从肾纤维化到泛器官纤维化免疫治疗的新范式。

研究团队还成功利用诱导多能干细胞（iPSC）分化获得CAR-M2，结合微创的HAMA-CS水凝胶肾被膜下递送技术，为未来开发质量均一、可批量生产的“现货型”（off-the-shelf）通用细胞治疗产品奠定了坚实基础，有望突破原代巨噬细胞来源受限的临床转化瓶颈。同时，该研究鉴定了促纤维化的Cxcr2+内皮细胞亚群，并阐明了CAR-M2通过MMP2-RXRA-线粒体自噬轴特异性清除该亚群、同时利用M2表型促进血管重建的“去坏留好”机制。该策略具有普适性，可推广至肝、肺、心肌及皮肤等多种器官纤维化治疗。