衰老和细胞衰老显著影响免疫功能，导致机体对癌症及包括COVID-19在内的病毒感染等疾病的易感性增加。这种免疫功能下降在T细胞中尤为明显，其功能与表型会随年龄发生显著变化。传统观点认为T细胞衰老与不可逆的DNA损伤相关，但新近证据提示，不依赖于DNA损伤的机制也参与其中。我们的研究证实了线粒体钙离子失调可驱动CD8⁺ T细胞衰老。结果显示，RXR表达水平随年龄增长而下降，且与人类CD8⁺ T细胞中衰老相关基因的表达呈负相关。在小鼠及人类CD8⁺ T细胞中，RXR缺失会引发一种不依赖于DNA损伤的衰老机制。从机制上看，RXR缺失导致线粒体内钙离子大量过载，而使用药物抑制这种钙过载几乎能完全逆转衰老表型，并显著增强CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫，且该作用与耗竭无关。这些发现确立了线粒体钙过载是诱导T细胞衰老的关键机制，并为增强多种年龄相关病理状态下的免疫功能提供了潜在治疗靶点。