结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球高发的恶性肿瘤之一。目前，以手术、放化疗及联合治疗为主的传统策略对转移性患者疗效有限，而新兴的免疫疗法也仅能使少数患者获益。因此，探索新的治疗靶点，改善患者预后，已成为领域内亟待解决的关键问题。CRC的发生发展涉及基因突变累积、代谢重编程、表观遗传改变及肿瘤微环境重塑等多个层面。其中，代谢重编程作为实体肿瘤的重要特征，在临床相关性及靶向药物开发方面均展现出巨大潜力，尤其是脂质代谢重编程备受关注。然而，作为多种脂质的合成骨架，脂肪酸的代谢重编程在CRC进展中的作用尚不明确，其是否影响肿瘤微环境以及具体机制如何，尚未阐明。

研究团队首先通过分析多组转录组测序数据，结合临床信息，筛选出与CRC脂肪酸重编程密切相关的关键酶——ACADS。随后，在免疫健全小鼠、裸鼠及条件性敲除鼠中构建多种CRC模型，结合单细胞测序、多重免疫荧光及流式细胞术等技术，证实ACADS通过重塑肿瘤免疫微环境发挥抑瘤功能。为进一步明确机制，团队通过测序及细胞、动物水平的干预实验，揭示mtDNA介导的cGAS-STING信号通路是ACADS发挥抑瘤作用的关键环节。深入排查后发现，ACADS缺失导致的mtDNA遗漏减少，与其自身的修饰密切相关。借助质谱分析、免疫共沉淀及超分辨显微镜等技术，研究证实ACADS与mito-DNMT1存在相互作用，并影响mtDNA的甲基化水平。干预mito-DNMT1的表达，可重现ACADS相关的表型，进一步验证了该调控轴的关键作用。

为验证ACADS-mito-DNMT1-cGAS-STING信号通路的临床相关性，团队收集了77例结直肠癌患者样本进行分析，结果显示该信号通路与CRC的恶性进展密切相关。最后，团队通过虚拟筛选鉴定出金丝桃素（Hypericin）作为ACADS的激活剂。功能实验表明，金丝桃素发挥抑瘤作用具有ACADS依赖性，进一步证实了ACADS作为潜在治疗靶点的可行性。

▲ACADS通过调控线粒体DNA甲基化激活抗肿瘤免疫机制

综上所述，该研究揭示了脂肪酸代谢重编程促进结直肠癌免疫逃逸的新机制，并筛选出靶向激活ACADS-mito-DNMT1-cGAS-STING通路的天然小分子化合物金丝桃素。值得注意的是，金丝桃素在其他肿瘤中已进入III期临床试验，具有良好的临床转化基础。这一发现为基于ACADS的结直肠癌靶向治疗策略提供了有力的理论依据和潜在的候选药物，具有重要的科学意义与临床前景。