近日，陆军军医大学第一附属医院、金凤实验室卞修武院士团队在Cancer Cell发表了题为“Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derivedbutyrate production”的研究论文，系统揭示了KD通过重塑肠道菌群增加丁酸生成而抑制胶质瘤进展的作用机制，为KD抗胶质瘤作用的临床应用提供了科学依据。

生酮膳食（Ketogenic diet，KD）是指高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质和其他营养素的配方饮食。一般认为，人体通过减少碳水化合物摄入而进入“生酮状态”，迫使体内“燃烧”脂肪来提供能量，从而可能产生减肥、干预癫痫和2型糖尿病进展等功效。胶质瘤是人脑最常见的神经上皮肿瘤，其弥漫性生长、广泛侵袭和复发耐药是恶性生物学行为的病理基础，严重威胁人类健康和生命。因此，探寻胶质瘤治疗新靶点和干预新手段有重要意义。已有实验显示，KD对恶性胶质瘤具有营养治疗作用，但由于缺乏足够证据且机制不清而限制了其临床应用。

团队首先经过人群研究发现，产丁酸菌特别是R.faecis的减少与丁酸降低是胶质瘤患者肠道微菌群结构和代谢的典型特征。然后在不同小鼠胶质瘤模型中发现，利用抗生素处理或无菌荷瘤小鼠促进了肿瘤生长并缩短了生存时间。健康对照组的粪便菌群移植（HC-FMT）或R.faecis单菌移植抑制了抗生素处理或无菌小鼠中胶质瘤的恶性进展。HC-FMT或R.faecis可显著增加无菌或抗生素处理荷瘤小鼠粪便、血清和肿瘤中的丁酸水平，进而减轻由抗生素干预或无菌小鼠引起的胶质瘤肿瘤恶性进展；同时发现，外源性补充丁酸也有相似的作用。利用SnRNA-Seq和流式细胞分析，发现HC-FMT、R.faecis和丁酸在胶质瘤中诱导了小胶质细胞（TAM-MG）的肿瘤抑制表型，而对单核细胞来源的巨噬细胞没有明显作用。

团队进一步采用他莫昔芬和白喉毒素处理CX3CR1CreERT2/+:R26iDTR/+小鼠以特异清除TAM-MG后，抗生素、R.faecis或丁酸对胶质瘤进程均没有显著影响。机制研究发现，R.faecis或丁酸可改善无菌小鼠或抗生素干预引起的TAM-MG中caspase-3的失活。利用CX3CR1CreERT2/+:CASP3flox/flox小鼠条件敲出TAM-MG中的caspase-3，可显著抑制R.faecis或丁酸诱导的TAM-MG的肿瘤抑制表型及肿瘤生长减缓的效应。体外实验也证实，丁酸可显著抑制胶质瘤细胞上清引起的小胶质细胞IL6的释放和iNOS的减少，沉默caspase-3后可逆转丁酸的上述作用。以上结果表明，R. faecis是调控胶质瘤进程的核心细菌，其通过增加丁酸生成，而特异激活小胶质细胞中的caspase-3，诱导小胶质细胞的抗肿瘤表型，从而抑制胶质瘤进程。

在此基础上，团队进一步研究发现KD可重塑胶质瘤荷瘤小鼠肠道菌群结构尤其是富集A. muciniphila，增加丁酸水平而激活TAM-MG中的caspase-3，促进TAM-MG的肿瘤抑制表型，从而缓解荷瘤小鼠的肿瘤恶性进展。利用抗生素处理、条件清除TAM-MG或敲出TAM-MG中的caspase-3，可显著抑制KD的抗胶质瘤效应。此外，丁酸、A. muciniphila、R.faecis或A. muciniphila+R.faecis能减轻抗生素干预或无菌小鼠对KD诱导的TAM-MG中caspase-3激活、IL6降低和iNOS增加的抑制作用。最后作者发现，KD是通过促进mucin-2表达而增加A. muciniphila丰度，进而促进A. muciniphila降解mucin-2产生乙酸；而乙酸为R. faecis提供充足的底物，最终促使其产生丁酸。

既往有关KD抗胶质瘤研究多聚焦于酮体对瘤细胞的直接效应。实际上，肿瘤细胞本身也可利用酮体，这提示KD抗瘤的“生酮效应”可能存在直接效应以外的关键机制。古有“药食同源”之用，今有“脑病肠治”之理。本研究从人群、动物和细胞三个层面阐释了生酮膳食对恶性胶质瘤的治疗机制，即“肠道菌群-短链脂肪酸-脑小胶质细胞”轴在KD抗胶质瘤治疗中的关键机制。这一研究结果不仅为KD抗胶质瘤作用和方案的临床应用提供了科学依据，而且也为研发靶向干预肠道菌群的精准营养治疗策略提供了新途径。

《Cancer Cell》创刊于2002年，是一个综合性的癌症研究期刊，由细胞出版社出版。该期刊旨在发表原创的癌症研究论文，涵盖了癌症的生物学、病理学、分子生物学、遗传学、治疗学等各个方面的研究。最新影响因子48.8，位列JCR Q1区，是肿瘤学领域的顶尖期刊。期刊致力于为全球科学家、临床医生及药物研发人员提供最高水准的学术交流平台，促进肿瘤学领域的知识传播与创新发展。

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https://doi.org/10.1016/j.ccel.2025.09.002